לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL – Chronic Lymphocytic Leukemia) היא מחלה השייכת למשפחת סרטני הדם. CLL נחשבת כמחלה שכיחה בעולם המערבי. בישראל מאובחנים מדי שנה כ-450 חולים חדשים ב-CLL, מרביתם מעל גיל 60. המחלה מתאפיינת בשגשוג לא מבוקר של תאי לימפוציטים שאינם תקינים מסוג B, במח העצם, בקשריות הלימפה ובטחול. לימפוציטים מסוג B הם תאי דם לבנים שמייצרים נוגדנים כנגד גורמים מזהמים כגון חיידקים, נגיפים, טפילים וכדומה.

בשנים אחרונות (מאז 2020) מתרחשת מהפכה בטיפול ב-CLL. בעבר הטיפול בחולי CLL כלל תרופות כימותרפיות ותרופות סטרואידיות. בשנים האחרונות נוספו לסל הטיפולים תרופות ביולוגיות, הפועלות במנגנונים שונים וחדשניים, שפותחו על פי מחקרים עדכניים.
התרופות הביולוגיות מאפשרות טיפולים ממוקדים התוקפים באופן ייחודי מסלולים שונים בתהליך הסרטני.

הטיפולים הביולוגים מביאים שיפור ניכר באיכות החיים של המטופלים ומביאים במקרים רבים להפוגה.
למעשה,  CLL מוגדרת כיום כמחלה כרונית. מהלך המחלה, במרבית המקרים, הוא איטי ויכול להימשך שנים רבות. וכך כיום, כשליש מן החולים אינם נזקקים לטיפול רפואי ומחלתם אינה מונעת מהם או מפריעה להם לקיים אורח חיים שגרתי ואינה פוגעת באיכות חייהם, אך ישנם חולים שנזקקים לטיפול שנים לאחר שמחלתם אובחנה. 

כיצד מאבחנים CLL?   

לרוב, CLL מתגלית במקרה, בבדיקת דם שגרתית, מסוג ספירת דם. החשד למחלה עולה כאשר ספירת הלימפוציטים היא גבוהה (מעל  5000) ואינה קטנה או משתנה גם בבדיקות דם נוספות, לאורך כ-3 חודשים.

ביטויים נוספים של CLL הם הגדלה של בלוטות הלימפה, של הטחול או של הכבד, אנמיה (המוגלובין נמוך) שמתבטאת בחולשה, סחרחורת ועייפות, ירידה בספירת טסיות הדם (טרומבוציטים) שיכולה לגרום לדימומים, נטייה לזיהומים בגלל ירידה של כמות הנוגדנים התקינים בדם (אימונוגלובולינים) ועוד. 

ישנן מספר בדיקות שיש לבצע על מנת לאבחן או לשלול את המחלה, בהן:

• בדיקת דם ייעודית בשם "חלבונים על פני לימפוציטים" (immunophenotyping) במכשיר FACS. בהמשך יבוצעו בדיקות דם נוספות, כגון בדיקות של מלחים בדם, ספירת דם מלאה, זיהוי של הפרעות גנטיות, רמת נוגדנים בדם ועוד.
• דגימה של מח העצם. לרוב זו בדיקה שאינה חיונית לאבחון אבל ייתכן שיהיה בה צורך בהמשך הטיפול.
• בדיקות גופניות ובדיקות הדמיה, כגון CT ואולטרה-סאונד, לגילוי הגדלה של קשרי לימפה ועוד. 

מהם הקריטריונים להתחלת טיפול ב-CLL? 

החלטת הרופא על התחלת טיפול מבוססת על מספר מדדים: 

• הופעה של אנמיה משמעותית או ירידה משמעותית בספירת הטסיות (טרומבוציטופניה)
• הגדלה מאסיבית של הטחול, הגורמת לתסמינים כגון כאבי בטן
• גילוי של  צברי קשריות לימפה (שקוטרם מעל 5-10 ס"מ)        
• עליה חדה בספירת הלימפוציטים, כלומר,  עליה של מעל 50% במהלך חודשיים או זמן הכפלה של לימפוציטים שקטן מ6 חודשים. מספר הלימפוציטים כשלעצמו אינו מדד להתחלת הטיפול        
• סיבוכים אוטואימוניים (כולל אנמיה וטרומבוציטופניה) שאינם מגיבים לטיפול בקורטיקוסטרואידים.
• מעורבות חוץ נודולית סימפטומטית או תפקודית (למשל עור, כליה, ראיה, עמוד שדרה).        
• הופעה של תסמינים כגון חוסר תאבון, ירידה משמעותית במשקל, עייפות משמעותית, חום והזעות,
  ביחוד בלילה  

חשוב לזכור, כי CLL הינה מחלה כרונית ולמרות שניתן לחיות לצד המחלה שנים רבות, ייתכן צורך בטיפול תרופתי או אחר,  שלב כלשהו של המחלה, ורוב החולים יזדקקו ליותר מטיפול אחד במהלך חייהם. הערכת התגובה לטיפול מתבצעת על פי החלטת  הרופא וכוללת הערכה קלינית, שימוש באמצעי דימות כגון CT או PET CT לקביעת הקטנה משמעותית או העלמות קשריות הלימפה המוגדלות וכן בדיקת נוכחות שארית מחלה Minimal Residual Disease (MRD)  על ידי אפיון תאים במכשיר FACS מבדיקת דם או מח העצם לפי שיקולו של הרופא. 

מושגים הקשורים לטיפול התרופתי ב-CLL:

טיפול כימו-אימונותרפי: זהו טיפול המשלב כימותרפיה ביחד עם תרופות אימונותרפיות (כלומר תרופות ביולוגיות מסוג נוגדנים חד שבטיים).
הטיפול הכימותרפי משבש את החלוקה המהירה וחסרת הבקרה של התאים הסרטניים. הטיפול האימונותרפי מעורר ומדרבן את  מערכת החיסון לזהות ולהילחם בתאים הסרטניים.
טיפול כימו-אימונותרפי משולב ניתן בעירוי לווריד, במספר מחזורים, אחת לחודש.

מעכבי חלבון BCL2: טיפול תרופתי זה נלחם באחד המאפיינים הבסיסיים של תאים סרטניים – חוסר יכולת לעבור מוות מתוכנן (אפופטוזיס). אפופטוזיס הוא מנגנון חיוני, שאינו פועל בתאים סרטניים בגלל ביטוי יתר של חלבונים מסוימים. מעכבי חלבוןBCL2  נצמדים לחלבונים אלה ומונעים את פעילותם על התא הסרטני, במטרה להביא למותו.
מעכב חלבון BCL-2 ניתן בכדורים, לרוב ניתן בשילוב עם טיפול אימונותרפי (תרופה ביולוגית מסוג נוגדן חד־שבטי) ואז יינתן לתקופה קצובה בזמן של שנה או שנתיים.

מעכבי רצפטור BTK: ברוטון טירוזין קינאז (Burton Tyrosine Kinase - BTK) הוא אנזים הממלא תפקיד חשוב בהעברת אותות לאנטיגן של לימפוציטים מסוג B, תקינים וממאירים, ועלול לגרום לשגשוג של התאים ולעיכוב של אפופטוזיס (מוות מתוכנן של תאים).
מתן תרופה שמעכבת את פעילות האנזים BTK משבשת את שגשוגם של לימפוציטים מסוג B בחולי CLL בבלוטות לימפה, בטחול ובמח עצם, ויכולה לסייע בהשמדתם.
מעכבי רצפטור BTK ניתנים בכדורים לתקופה ממושכת ובאופן קבוע.  

טיפולים מונעי זיהומים: לימפוציטים מסוג B הם תאי דם לבנים שמייצרים נוגדנים כנגד גורמים מזהמים כגון חיידקים, נגיפים וכדומה. בין שאר מאפייני המחלה, חולי CLL חשופים להידבקות בזיהומים שונים ובסיכון גבוה לזיהומים חוזרים. כמו כן, תרופות
שונות הניתנות לחולי CLL  מעלות את הסיכון ואת הרגישות של החולים לזיהומים. על כן, לעתים קרובות עולה צורך במתן תרופות אנטיביוטיות, תרכיז נוגדנים ובחיסונים למניעת הזיהומים. 

מושגים הקשורים למהלך המחלה:

מחלה שאריתית מינימלית (MRD - Minimal residual disease): מונח המשמש לתיאור מספר קטן מאוד של תאים סרטניים  שנשארים בגוף במהלך הטיפול או לאחריו. ניתן לאתר תאים אלה בבדיקות מעבדה רגישות, מבין מיליון תאים תקינים. מציאת תא או תאים סרטניים בודדים עשויה לסייע בתכנון הטיפול, בהערכת השפעת הטיפול ובגילוי של מחלה חוזרת. בדיקת MRD משמשת בעיקר במהלך טיפול בחולי סרטן דם כולל חולי CLL.

תגובה חלקית: ביטוי זה מתייחס למצב בו נצפית ירידה בגודלו של גידול או של גידולים סרטניים או הפחתה בהיקף התפשטות הגידול או הגידולים, ב  50%-99%, כתגובה לטיפול תרופתי או אחר. 

תגובה מלאה: ביטוי זה מתייחס להיעלמות מלאה של הגידול או הגידולים וגרורותיהם כתגובה לטיפול תרופתי או אחר.

הפוגה (רמיסיה): תקופה שבה תסמיני המחלה נעלמים באופן חלקי או מלא.

הישרדות ללא התקדמות מחלה(PFS - Progression-Free Survival): מדד מחקרי שמעריך את יעילותם של טיפולים תרופתיים ואחרים מבחינת סיכויי המטופלים לשרידות ללא התקדמות מחלה או תמותה.